甘氨双唑钠对恶性肿瘤放射增敏的临床研究
作者: 张珊文/蔡勇/李东明/孙艳/苏星等 来源:《中华放射学杂志》2008年6月
【摘要】目的 评价甘氨双唑纳(sodium glycididazole, CMNA)在恶性肿瘤的放射增敏作用及安全性。方法 对符合CMNA Ⅳ期临床研究的80例诊断明确的实体瘤患者采用三维适形放疗(threedimensional conform al radiotherapy, 3D-CRT)或常规放疗,2Gy/次,5次/周,中位照射剂量60Gy,同期应用Cmna 80mg/m²,每周3次;观察肿瘤近期疗效和毒性作用。结果 宫颈癌的近期疗效最好,有效率91.7%,其后依次是鼻咽癌85.7%、食管癌66.7%、肺癌54.5%、肝胆癌40%,全部有效率(CR+PR+)62.6%,疾病控制率(CR+PR+SD)达到100%;黏膜、皮肤的不良反应最常见,但多为1~2级轻度反应,分别为51.3%和46.3%;血液毒性白细胞下降最明显,但与治疗前相比差异无统计学意义(X2=3.329, P=0.061),对肝肾功能、心电图变化均无明显影响。结论 放疗结合CMNA治疗恶性肿瘤有满意的近期疗效,无明显毒性反应。
【关键词】甘氨双唑钠 放射治疗 恶性肿瘤
Clinic study of CMINA radiosensitivity enhacement on malignant tumors CAI Yong, LI Dong-ming, SUN Yan, et al. Department of Radiation oncology, peking uiniversity the school of oncology,Being 100036,China.
【Abstract】 objective To evaluate the effects and sifety of CMNA on radiosensitivity enhacement for malignant tumors. Methods According to the standard protocol of CMNA Ⅳ stage clinic trial, 80 patients with malignant tumors were treated with 3DCRT or conventional radiotherapy, 2Gy/fraction and five fractions weekly.Concomitance CMNA were applied in intravenous 800 mg/m², three times weekly. The treatment effects and side-effects were obe served. Results The curative effect rates were 91.7% for cervical cancer,85.7% for nasopharynx cancer, 66.7% for esophageal cancer, 54.5% for lung cancer, 40% for liver and gall cancer. The total curative effect rate was 62.6% and the tumor control rate was 100%, the side-effects occurrence rates ofmucosa and skin which were grades 1 to 2, were 51.3% and 46. 3%, respectively, which were the highest in allside-effects. There were no statistical significance s between before and after treatment on the side-effects andblood test. Conclusions CMNA combined with radiotherapy can enhance the control rates of tumors with low toxicity and high safety,
【key words】 CMNA; Radiotherapy; Malignant tumors
放疗是治疗恶性肿瘤的重要手段,但肿瘤细胞乏氧是影响放疗疗效的重要因素之一。硝基咪唑是人们熟悉的放射增敏剂,由于其对肝脏和神经的毒性作用一直未在临床推广使用[1]。甘氨双唑钠(CMNA)是国内自主研发的硝基咪唑类的衍生物,其保留放射增敏作用,但毒副作用大大减少。Ⅱ期临床试验结果显示对头颈部肿瘤、食管癌、非小细胞肺癌(NSCIC)常规分割放疗具有增敏作用,不良反应小[2]。现对CMNA结合放疗治疗恶性肿瘤的结果进行总结。
资料与方法
1.临床资料:2004年7月—2006年8月我科收治的80例诊断明确的实体瘤患者,男49例,女31例,中位年龄56岁(10~92),其中食管癌21例、宫颈癌12例、肺癌11例、鼻咽4.癌7例、肝胆癌5例、直肠癌5例、牙酿癌3例、膀胱癌2例、舌癌2例、淋巴瘤2例、喉癌2例和其他肿瘤8例。
2.治疗方法:放射治疗应用直线加速器采用3DCRT或常规放射治疗方式,常规分割照射,2Gy/次,5次/周,宫颈瘤患者采用后装192 Ir加量。将注射用CMNA以800mg/m²的剂量,用生理盐水100ml溶解稀释,于30min内完成静脉滴注后30min~1h之间给予放射治疗,每周用药3次,从放疗开始连续用药至放疗结束。
3.疗效观察:放疗前、放疗第4周和放疗后分别行CT或X线拍片检查,根据摄片进行肿瘤大小的测量。肿瘤对治疗的反应按WHO标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD), CR+PR为有效,CR+PR+SD为肿瘤控制。
4.毒性观察:放疗中每周查血常规,放疗前、放疗第4周及放疗结束时查肝臂功能、心电图,观察皮肤、黏膜、神经系统反应及恶心、呕吐等变化,并按WHO急性亚急性毒性反应标准和RTOG常用毒性标准评定毒副作用等级。
5.统计学处理:采用SPSS11. 5统计软件分析,进行X2平方的检验。
结果
1. 近期疗效:在所有病例中按病种分类评价疗效,宫颈癔的疗效最好,有效率91.7%,其后依次是鼻咽癌管癌66.7%、肺癌54.5%、肝胆癌40%、直肠癌O(表1);按肿瘤发生部位评价疗效头颈部肿瘤疗效最好,有效率68.4%,其后依次为盆腔65%、胸部61.8%、腹部42.9%;全部有效率(CR+PR)62.6%,疾病控制率(CR+PR+SD)达到100%。
2. 不良反应:以黏膜、皮肤最常见,但多为1~2级轻度反应,分别为51.3%和46.3%,其后为恶心呕吐发生率25%,口腔炎15%,腹泻13.8%(表2)。比较治疗前后化验检查发现造血系统、肝肾功能、心电图均无明显变化,仅骨髓抑制治疗后较治疗前加重,治疗后白细胞下降最明显,但差异无统计学意义(x²=3. 329, P=0. 061)。
讨论
由于肿瘤血供的独特性,肿瘤越大乏氧细胞就越多,放疗的敏感性就越差,动物实验证明几乎全部实体瘤中均有乏氧细胞存在,一般占肿瘤细胞的10%~50%[3-4]。乏氧细胞的放射敏感性只有含氧细胞的1/3,虽不能分裂,但仍能保持其增殖能力,一旦乏氧状态得到改善,就能继续分裂增殖,成为肿瘤治疗后复发和转移的潜在根源[5-6]。在放疗过程中由于放射引起肿瘤毛细血管的闭塞会加重肿瘤细胞的乏氧比例,使肿瘤细胞的放射抗拒性增加。CMNA的作用就是能选择性地增强放射线对乏氧细胞DNA双链的损伤,并通过抑制DNA聚合酶β的活性而抑制受照乏氧细胞的潜在致死性损伤和亚致死性损伤的修复,从分子水平提高乏氧细胞的放射敏感性[7]。
从治疗结果看到宫颈癌、鼻咽癌、食管癌的疗效最满意,可能与这些肿瘤均为鳞癌,对放射的敏感性较高有关,结合CMNA后有着更加令人满意的疗效,有效率分别达到91.7%、85.7%、食85.7%、66.7%,肺癌的有效率也达到50%以上,全部病例有效率62.6%,肿瘤控制率达到100%。通常认为肉瘤患者对放疗不敏感,本研究有2例肉瘤术后复发患者,放疗后也达到PR,说明CMNA的增敏作用明显。安全性一直是使用增敏剂要注意的另一重要问题,本研究中骨髓抑制作用与文献报道的常规放疗的发生率类似,未发现心脏、肝、肾、神经系统毒性,与国内同行的报道类似[2-8-9]。本组病例中有2例儿童和1例高龄患者,分别是10、11、92岁,治疗中均无任何毒副作用发生,说明CMNA的安全性是可靠的。黏膜和皮肤毒性反应的发生率较高,分别达到53.8%和47.6%,但多为1-2级的轻度反应,只有3例达到较重的3级反应,可能与治疗病例中头须部、胸部肿瘤患者较多,易出现黏膜和皮肤反应有关。
总之,本组的临床经验表明CMN有肯定的放射增敏作用,且不增加放射治疗的毒性反应。目前放化结合治疗在临床应用越来越多,如能把CMNA和放化疗结合起来应用可能会有更理想的结果这方面还需要进一步的研究。
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